オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体

专利摘要:
本発明は、一般式[Ｉ]：[式中、Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮなどであり； Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２などであり； Ｒ３は、置換されてもよいフェニル基であり； Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎなどであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち、Ｎであるものの数は０個ないし１個であり； Ｗは、次の基：であり、ここで、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎなどである。]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。
公开号:JP2011514309A
申请号:JP2010533151
申请日:2009-02-18
公开日:2011-05-06
发明作者:隆 三田；哲也 加藤；満 大久保；宣彦 川西；克昌 野々下
申请人:Ｍｓｄ株式会社；
IPC主号:C07D401-14

专利说明:

[0001] 本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラＡ選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラＡ選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。]
背景技術

[0002] オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、Ａ、Ｂ、Ｃの３種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジー）を有している。オーロラＡは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、オーロラＢは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックポイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている ［ネイチャーレビューズモレキュラーセルバイオロジー（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.）、第４号、８４２−８５４］。また、オーロラＣはオーロラＢと相互作用して同様に働くと考えられている ［ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）、Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ （２００４）]。これまでにオーロラＡの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラＡを高発現させるとげっ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラＡががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている[ザエンボジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ．）、第１７号、３０５２−３０６５ページ、（１９９８）]。]
[0003] また、オーロラＡの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある［キャンサーセル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）、第３巻、５１−６２頁、（２００３）］。一方、オーロラキナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまでＺＭ４４７４３９などのオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているが[ジャーナルオブセルラーバイオロジー（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２６７−２８０頁、（２００３）；ジャーナル オブ セルラー バイオロジー(Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）；ネイチャーメディシン（Ｎａｔ． Ｍｅｄ．）、第１０号、２６２−２６７頁、（２００４）]、オーロラＡ選択的な薬剤に関する報告は知られていない。即ち、これらの報告ではオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。しかも、オーロラＡ及びオーロラＢを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている［ジャーナル オブ セルラー バイオロジー(Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）］。]
[0004] ここで、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされており（国際公開第０２／０５７２５９号パンフレット、米国特許第６６６４２４７号明細書など）、また、アミノピリジン誘導体に関する特許出願もなされている（米国特許第６５８６４２４号明細書など）。こうした状況下で、本発明者らは、優れたオーロラＡ選択的阻害作用を有するアミノピリジン誘導体について特許出願をした（国際公開第２００６／０４６７３４号パンフレット）。]
[0005] 優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示し、また、それに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏する、新規アミノピリジン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。さらに、経口投与で優れたオーロラＡ選択的阻害作用示す新規アミノピリジン誘導体を創製することも本発明の解決課題である。]
[0006] 本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規アミノピリジン誘導体を広く合成し、下記一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたオーロラＡ選択的阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏することを見いだして本発明を完成した。これまで、パクリタキセルなどの既存の抗がん剤において、その副作用や薬剤耐性などから十分な量を使用できずに完治できなかった癌に対し、本発明に係る化合物を経口投与することにより、又は、本発明に係る化合物と他の抗がん剤の併用投与することにより、優れた抗がん効果（当該他の抗がん剤の作用の増強を含む）、及び副作用の軽減効果が期待される。]
[0007] 従って、本発明は一般式（Ｉ）：]
[0008] ]
[0009] ［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基であり；
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）；
Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＲｘであり（ここで、Ｒｘは、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｘ１、ＣＯＯＲｘ２、ＣＯＮＲｘ３Ｒｘ３’、ＳＯ２Ｒｘ４、又はＳＯ２ＮＲｘ５Ｒｘ５’であり；また、Ｒｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ４は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；また、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ５、及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒｘ３及びＲｘ３’、及びＲｘ５及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。）；
Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ１ａは置換されていてもよい低級アルキルである。）；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルである。）；又は、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲｘ１０、ＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＣＯＲｘ１０、ＮＨＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＳＯ２ＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＲｘ４０Ｒｘ５０、又はＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ５０であるか（ここで、
Ｒｘ１０は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒｘ２０及びＲｘ３０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか；あるいはＲｘ２０及びＲｘ３０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員若しくは６員の脂肪族複素環基を形成し；また、
Ｒｘ４０及びＲｘ５０は、同一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである。）：又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する２個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する２個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。）；又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の芳香族複素環基；又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。）；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３に含まれる窒素の数は０又は１個である。）；
Ｗは以下の基：]
[0010] ]
[0011] （式中、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ、又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキル、３ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキルである。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；そして、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１個は炭素原子であるが、ただし、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の２個が同時にＯ及びＳであることはない。）
である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。]
[0012] また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
（ｉ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
（ｉｉ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソディウム、デニリューキンジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、アルセニックトリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。]
[0013] さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。]
[0014] また、本発明は、治療上有効量の上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。]
[0015] さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。]
[0016] また、本発明は、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。]
[0017] 次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。]
[0018] 上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。]
[0019] 上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。]
[0020] 上記式（Ｉ）中の「複素環基」とは、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基をいう。ここで、「芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子等の、少なくとも１個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。一方、「脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、単環又は２環ないし３環からなる縮合環である、飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基をいい、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。]
[0021] 上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、５員若しくは６員の脂肪族環状基をいい、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。また、脂肪族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する炭素原子が２重結合を形成してもよい。]
[0022] 上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む、５員若しくは６員の芳香族環状基をいい、例えばチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。]
[0023] 上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。]
[0024] 上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、 Ｎ−エチルアミノ基、 Ｎ−プロピルアミノ基、 Ｎ−イソプロピルアミノ基、 Ｎ−ブチルアミノ基、 Ｎ−イソブチルアミノ基、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ−ペンチルアミノ基、 Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。]
[0025] 上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。]
[0026] 上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。]
[0027] 上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキルスルホニル基」が結合した基をいい、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。]
[0028] 上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。]
[0029] 上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。]
[0030] 上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルコキシカルボニル基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。]
[0031] 上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。]
[0032] 上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。]
[0033] 上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した基をいい、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基等が挙げられる。]
[0034] 本明細書で用いる「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、オーロラＢに比べてオーロラＡを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１０倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１００倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。]
[0035] 本明細書で用いる「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。]
[0036] 本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。]
[0037] 本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。]
[0038] 本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。]
[0039] 本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。]
[0040] 上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤を包含する。]
[0041] ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤であってもよく、また、一方が経口製剤であり、もう一方が非経口製剤（注射剤又は点滴剤）であってもよい。]
[0042] 本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。]
[0043] 本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、いずれも経口製剤であってもよい。]
[0044] なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とパクリタキセル又はドセタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセル又はドセタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する。]
[0045] また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。]
[0046] 本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。]
[0047] 本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。]
[0048] 本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられるか、又は有機合成によりつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。]
[0049] 本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。]
[0050] 本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。]
[0051] 本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（II）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（II）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（II）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（II）；エチレンジアミンマロナト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（１，２—ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（II）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。]
[0052] 本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。]
[0053] 本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。]
[0054] 本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。]
[0055] 本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ； ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。]
[0056] 本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタソディウム、デニリューキンジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、アルセニックトリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。]
[0057] 上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。]
[0058] 上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；イホスファミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから； 及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから； 及びカルムスチンは、グリアデルウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。]
[0059] 上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から； ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから； メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から； シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から； Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから； 及びペメトレクスド ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。]
[0060] 上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから； 及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。]
[0061] 上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから； 及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。]
[0062] 上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。]
[0063] 上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから； 及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。]
[0064] 上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；ソラフェニブは、ネキサバー（商品名）としてバイエルから；スニチニブは、ステント（商品名）としてファイザーから；ダザチニブは、スプライセル（商品名）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブから；及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。]
[0065] 上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから； 及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。]
[0066] 上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から； インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から； インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から； 及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。]
[0067] 上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から； 及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。]
[0068] 上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから； アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；ダルベポエチンアルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから； ペガプタニブオクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；デニリューキンジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；チロトロピンアルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから； アルセニックトリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセルセラピューティクスから；ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから； 及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。]
[0069] 本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。]
[0070] 本明細書にて使用する場合、用語の「アミノピリジン誘導体」とは、限定されるものではないが、ピリジル基又はピリジン類似基を有し、そのいずれかがアミノ基で置換されている化合物である。それは上記一般式（Ｉ）の化合物により例示されるものであり、好ましくは下記（ａ）ないし（ｆ）のいずか１種の化合物である：
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（実施例２）；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９）；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０）；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４）；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１７）；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１９）；
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。]
[0071] 上記一般式（Ｉ）で示される化合物の実施態様を、さらに詳細に説明する。]
[0072] Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基であり、
ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。]
[0073] 好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’であり、
ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであるか；又は、]
[0074] Ｒ１は＜置換基群Ｍ＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるか；又は、]
[0075] Ｒ１は以下から選択される複素環基であり、ここで、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。]
[0076] ]
[0077] より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、ＯＨ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、又はＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ４、及びＲａ４’は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルである。）であるか；又はＲ１は以下から選択される。]
[0078] ]
[0079] ＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであり；好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、及び低級アルコキシである。]
[0080] ＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；好ましくは、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルである。]
[0081] ＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであり；好ましくは、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、及びカルボキシルである。]
[0082] Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＲｘであり、ここで、Ｒｘは、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｘ１、ＣＯＯＲｘ２、ＣＯＮＲｘ３Ｒｘ３’、ＳＯ２Ｒｘ４、又はＳＯ２ＮＲｘ５Ｒｘ５’であり；また、Ｒｘ１、Ｒｘ２、及びＲｘ４はそれぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；また、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ５、及びＲｘ５’はそれぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒｘ３及びＲｘ３’、及びＲｘ５及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。]
[0083] 好ましくは、Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＣＦ３である。]
[0084] Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；好ましくは、Ｒ３は、その２位及び３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基により置換されているフェニルであるか、又はその２位若しくは３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである。]
[0085] Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ、又はＮである（ここで、Ｘ１ａは置換されていてもよい低級アルキルである）。]
[0086] 好ましくは、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；より好ましくは、ＣＨである。]
[0087] Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり、ここで、
Ｘ２ａは低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか、（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；及び低級アルキルスルホニル；置換されていてもよいフェニルである）；又は、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲｘ１０、ＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＣＯＲｘ１０、ＮＨＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＳＯ２ＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＲｘ４０Ｒｘ５０、又はＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ５０であり、
ここで、
Ｒｘ１０は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒｘ２０及びＲｘ３０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか；あるいはＲｘ２０及びＲｘ３０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員若しくは６員の脂肪族複素環基を形成し；及び、
Ｒｘ４０及びＲｘ５０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである；又は
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する２個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する２個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。）；又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか；又は、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の芳香族複素環基；又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。]
[0088] 好ましくは、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり、ここで、Ｘ２ａは低級アルキル、ハロゲン原子；置換されていてもよいフェニルであり；より好ましくは、Ｘ１がＣＨである場合に、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａであるか（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）；又はＸ１がＣＨである場合に、Ｘ２はＮであるか；又はＸ１がＮである場合に、Ｘ２はＣＮ若しくはＣＸ２ａである（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）。]
[0089] より好ましくは、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＸ２ａであり、ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよい低級アルキル若しくはフェニルである。]
[0090] Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ、又はＮであり、ここで、Ｘ３ａは置換されていてもよい低級アルキルである。]
[0091] 好ましくは、Ｘ３はＣＨである。]
[0092] 但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち窒素であるものの数は０又は１個である；]
[0093] Ｘ１及びＸ２間の組合せに関しては、好ましくは、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａであるか（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）；又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであるか；又はＸ１がＮであり、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａである（ここで、Ｘ２ａは低級アルキルである）。]
[0094] Ｘ１及びＸ２間の組合せに関しては、より好ましくは、Ｘ１及びＸ２は共にＣＨであるか；又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＸ２ａである（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）。]
[0095] ＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルである。]
[0096] Ｗは以下の基であり：]
[0097] ]
[0098] ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり、ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキル、３ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；そして、
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１個は炭素原子であるが；しかし、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の２個が同時にＯ及びＳであることはない。]
[0099] Ｗは好ましくは、以下から選択される。]
[0100] ]
[0101] Ｗはより好ましくは、以下から選択される。]
[0102] ]
[0103] ここで、Ｗ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、又は１ないし３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチルである。]
[0104] Ｗは特に好ましくは、以下から選択される。]
[0105] ]
[0106] Ｗはさらにより好ましくは、以下から選択される。]
[0107] ]
[0108] 上記一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な実施態様はまた、以下のように表わすこともできる。
（１）Ｘ３がＣＨである上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。]
[0109] （２）上記（１）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、
Ｒ１が、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’はそれぞれ独立して水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１はそれぞれ独立して水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルである。）であるか；又は
Ｒ１が＜置換基群Ｍ＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキル（ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルである。）であるか；又は、
Ｒ１が以下から選択される複素環基（ここで、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）である］]
[0110] ]
[0111] （３）上記（２）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル（ここで、Ｗは以下から選択される）。]
[0112] ]
[0113] （４）上記（３）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル（ここで、Ｒ３は、２位及び３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基により置換されているフェニルであるか、又は２位若しくは３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである）。]
[0114] （５）上記（４）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル（ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、及び低級アルコキシであり；また＜置換基群Ｍ＞は、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、及びカルボキシルである）。]
[0115] （６）上記（５）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２がＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）であるか；又は、]
[0116] Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２はＮであるか；又は、]
[0117] Ｘ１がＮであり、Ｘ２はＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは低級アルキル又はハロゲン原子である）である］。]
[0118] （７）上記（６）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、Ｒ１は、水素原子、ＯＨ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、又はＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ４、及びＲａ４’は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルである）であるか；又はＲ１は以下から選択され；]
[0119] ]
[0120] Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＣＦ３である］。]
[0121] （８）上記（７）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［ここで、Ｗは以下から選択される：]
[0122] ]
[0123] （ここで、Ｗ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、又は１ないし３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチルである）］。]
[0124] （９）上記（８）に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル［式中、Ｘ１及びＸ２は共にＣＨであり；Ｗは以下のいずれか一つである］。]
[0125] ]
[0126] （１０）以下の化合物：]
[0127] （ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（実施例２）；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例９）；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１０）；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１４）；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１７）；又は、
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例１９）；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。]
[0128] さらに、本発明に係る２種の別個の製剤を含有してなる組み合わせ製剤においては、好ましくは、２種の別個の製剤のいずれか一方又は両方が経口製剤である。]
[0129] 本発明に係る２種の別個の製剤を含有してなる組み合わせ製剤は、好ましくは、該製剤の一方が薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、以下：
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は
（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含む製剤であり；及び、]
[0130] 他方の製剤はパクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する製剤である。]
[0131] さらに、本発明による２種の別個の製剤を薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる組み合わせ製剤は、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生剤、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他の抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は上記の定義と同義である）、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルからなる群より選択される抗がん剤を含有する少なくとも１種の製剤とさらに組合せをしてもよい。]
[0132] また、本発明による医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、以下の化合物：]
[0133] （ａ） １−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；]
[0134] （ｂ） ５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；]
[0135] （ｃ） ５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；]
[0136] （ｄ） ５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；]
[0137] （ｅ） ５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は]
[0138] （ｆ） ５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；及び、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、パクリタキセル又はドセタキセル、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有する。]
[0139] 一般式（Ｉ）の化合物の製造法についての説明]
[0140] 本発明による一般式（Ｉ）：]
[0141] ]
[0142] （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、本発明による上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−１）：]
[0143] ]
[0144] （式中、Ｒ１はＯＨであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）についての記号と同じ意味を有する）で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。以下、本明細書にて使用する場合、「上記式（Ｉ）に関しての記号」という文言は、「本明細書の最初に記載した一般式（Ｉ）に関して記載した通りのそれぞれの記号」を意味する。]
[0145] ]
[0146] （工程１）
本工程は、化合物（ＩＩ）（ここで、ＬＧ１はハロゲン原子など脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＩＩＩ）（ここで、ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルなどの保護基である）をアルキル化反応に付し、それによって化合物（ＩＶ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0147] 本工程にて使用する化合物（ＩＩ）は、２−クロロ−６−メチルピリジン、２−ブロモ−６−メチルピリジンなどにより例示し得る。化合物（ＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0148] 本工程にて使用する化合物（ＩＩＩ）は、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１−ベンジル−４−ピペリドンなどにより例示し得る。化合物（ＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0149] 本工程にて使用するアルキル化反応では、当業者に周知の方法を使用する。アルキル化反応は、例えば、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５），Ｖｏｌ．５１，１３３７）記載の方法に従って実施することができる。本工程にて使用するアルキル化反応においては、具体的には、例えば化合物（ＩＶ）は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、化合物（ＩＩ）とブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基と反応させて化合物（ＩＩ）のアニオンを生成させ、次いでこれに化合物（ＩＩＩ）を、必要に応じて塩化セリウム（ＩＩＩ）などの添加剤を加えることにより合成することができる。本反応において、化合物（ＩＩI）は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；該塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；また、該添加剤は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には−７８℃ないし室温である。また、該反応は一般に１時間ないし４８時間以内に完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0150] 得られる化合物（ＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0151] （工程２）
本工程は、上記の工程１にて得られた化合物（ＩＶ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ２は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、メトキシメチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｗは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付し、それによって化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0152] 本工程にて使用する化合物（Ｖ）は、２−アミノチアゾール、１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンなどにより例示し得る。化合物（Ｖ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法（例：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（リン、硫黄とケイ素及び関連元素），Ｖｏｌ．１７７，Ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ ２６５１−２６５９（２００２）；及び Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ １９８（１９７９））により調製し得る。]
[0153] 本工程にて使用するアミノ化反応では、当業者周知の方法を使用する。アミノ化反応は、例えば、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒ（２００２），Ｖｏｌ．４，３４８４）記載の方法に従って実施し得る。本工程にて使用するアミノ化反応においては、合成は具体的には、例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンなどの溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）又は酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒；２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのリガンド；及び炭酸セシウム又はナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を使用して、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより実施し得る。本反応においては、１モルの化合物（ＩＶ）に対して、化合物（Ｖ）を０．５ないし３モル、好ましくは、１モル使用する；パラジウム触媒は、０．００１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モル使用する；リガンドは、０．００２ないし２モル、好ましくは、０．１ないし１．０モル使用する；また、塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モル使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には５０℃ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0154] 得られる化合物（ＶＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0155] （工程３）
本工程は、上記工程２で得られた化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ１を脱保護し、それによって化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0156] ＰＧ１の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＶＩ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0157] 得られる化合物（ＶＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0158] （工程４）
本工程は上記工程３で得られた化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0159] 本工程に使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸により例示し得る。化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0160] 本工程にて使用する縮合反応においては、化合物（ＶＩＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体、及び化合物（ＶＩＩ）を縮合剤と共に使用する。反応性誘導体としての化合物（ＶＩＩＩ）は、混合酸無水物、活性化エステル、活性化アミドなどにより例示し得る；それらは、例えば、文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），Ｖｏｌ．２１，４３）に記載された方法により入手し得る。具体的に、該縮合は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤と共に、化合物（ＶＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）を用いて実施することができる。この場合、化合物（ＶＩＩＩ）は、１モルの化合物（ＶＩＩ）に対して、１ないし３モル、好ましくは、１モルの量で使用する；縮合剤は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0161] 得られる化合物（ＩＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0162] 化合物（ＩＸ）に関して脱保護の必要のない場合には、化合物（ＩＸ）それ自体が、工程５及びその後の工程を実施することなく、本発明による化合物となる。]
[0163] （工程５）
本工程は、上記工程４で得られた化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0164] ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ２が（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルである化合物（ＩＸ）は、トリフルオロ酢酸と水の混合溶媒中で脱保護することができる。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0165] 得られる化合物（Ｉ−１）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。]
[0166] 本発明による一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記の定義と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−２）：]
[0167] ]
[0168] （ここで、Ｒ１は水素原子であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）
で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。]
[0169] ]
[0170] （工程６）
本工程は、化合物（Ｘ）（ここで、ＬＧ３及びＰＧ４はハロゲン原子などの脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ２は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、メトキシメチル若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｗは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付し、それによって化合物（ＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0171] 本工程に使用する化合物（Ｘ）は、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンにより例示し得る。化合物（Ｘ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0172] 本工程に使用する化合物（Ｖ）は、２−アミノチアゾール、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンなどにより例示し得る。化合物（Ｖ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法（例：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（リン、硫黄とケイ素及び関連元素），Ｖｏｌ．１７７，Ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ ２６５１−２６５９（２００２）；及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ １９８（１９７９））により調製し得る。]
[0173] 本工程はまた、工程２で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0174] 得られる化合物（ＸＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0175] （工程７）
本工程は、上記工程６にて得られた化合物（ＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの脱離基である）と反応させ、それによって化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ３は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0176] 本工程にて使用する化合物（ＸＩＩ）は、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにより例示し得る。化合物（ＸＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0177] 本工程にて使用するカップリング反応では、当業者周知の方法を使用する。カップリング反応は、例えば、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），Ｖｏｌ．６６，２４８７）記載の方法に従い実施し得る。本工程にて使用するカップリング反応では、具体的には、例えば、化合物（ＸＩＩＩ）は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、化合物（ＸＩＩ）と、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどのホウ素試薬とを反応させて、化合物（ＸＩＩ）のホウ素試薬を生成させ、次いで、このものに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体などのパラジウム触媒；炭酸カリウムなどの塩基；及び必要に応じてトリフェニルアルシンなどの添加剤を使用して、化合物（ＸＩ）を付加させることにより合成することができる。本反応において、化合物（ＸＩＩ）は、１モルの化合物（ＸＩ）に対して、１ないし１０モルの量で、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；ホウ素試薬は、０．５ないし５モル、好ましくは、０．５ないし２．５モルの量で使用する；パラジウム触媒は、０．０１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モルの量で使用する；塩基は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし５モルの量で使用する；また、添加剤は、０．０１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし４８時間以内で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0178] 得られる化合物（ＸＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0179] （工程８）
本工程は、上記工程７で得られた化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ３は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ３を脱保護し、それによって化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0180] ＰＧ３の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＸＩＩＩ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。]
[0181] 本工程はまた、工程３で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0182] 得られる化合物（ＸＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0183] （工程９）
本工程は上記工程８で得られた化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0184] 本工程に使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸により例示し得る。化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。]
[0185] 本工程はまた、工程４で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0186] 得られる化合物（ＸＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0187] 化合物（ＸＶ）に関して脱保護の必要のない場合には、化合物（ＸＶ）それ自体が、工程１０及びその後の工程を実施することなく、本発明による化合物となる。]
[0188] （工程１０）
本工程は、上記工程９で得られた化合物（ＸＶ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（Ｉ−２）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0189] ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ２が（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルである化合物（ＸＶ）は、トリフルオロ酢酸と水の混合溶媒中で脱保護することができる。]
[0190] 本工程はまた、工程５で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0191] 得られる化合物（Ｉ−２）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。]
[0192] 本発明による一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記の定義と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−３）：]
[0193] ]
[0194] （ここで、Ｒ１はＣＯＮＲａ２Ｒａ２’であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）
で示される化合物は、例えば、以下の方法により調製することができる。]
[0195] ]
[0196] （工程１１）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＬＧ５はハロゲン原子などの脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）のヒドロキシ基を、例えば、メチルスルホニルオキシ、クロロ、又はブロモなどの脱離基に変換し、それによって化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ６は、例えば、メチルスルホニルオキシ又はハロゲン原子などの脱離基であり、ＬＧ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0197] 本工程にて使用する化合物（ＸＶＩ）は、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールにより例示し得る。化合物（ＸＶＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。]
[0198] 本工程に使用する反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用する反応においては、具体的には、例えば、ＬＧ６がメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＶＩＩ）は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又は酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＶＩ）と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより入手し得る。この場合、塩化メタンスルホニルは、１モルの化合物（ＸＶＩ）に対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；塩基は、１ないし２０モル、好ましくは、１ないし６モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし室温である。また、該反応は一般に１０分ないし２時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0199] また、ＬＧ６がブロモである化合物（ＸＶＩＩ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどの溶媒中、ＬＧ６がメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＶＩＩ）を、臭化リチウムと反応させることにより入手することができる。この場合、臭化リチウムは、ＬＧ６がメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし溶媒の沸騰温度である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0200] 得られる化合物（ＸＶＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0201] （工程１２）
本工程は、上記工程１１で得られた化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ６及びＬＧ６は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ４はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、ＰＧ５はメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基である）をアルキル化反応に付し、それによって化合物（ＸＩＸ）（ここで、ＬＧ５、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0202] 本工程にて使用する化合物（ＸＶＩＩＩ）は、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル・４−エチルなどにより例示し得る。化合物（ＸＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0203] 本工程に使用するアルキル化反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用するアルキル化反応においては、具体的には、例えば、化合物（ＸＩＸ）は以下のように合成する：化合物（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基と反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ）のエノール体とし、次いでこれに化合物（ＸＶＩＩ）を加え、必要に応じて、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの添加剤を加え、それによって化合物（ＸＩＸ）を製造する。本反応においては、化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；塩基は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；また、添加剤は、１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には−７８℃ないし室温である。また、該反応は一般に１時間ないし４８時間以内に完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0204] 得られる化合物（ＸＩＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0205] （工程１３）
本工程は、上記の工程１２にて得られた化合物（ＸＩＸ）（ここで、ＬＧ５、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ２は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基は４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、メトキシメチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、メトキシメチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｗは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）をアミノ化反応に付し、それによって化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0206] 本工程にて使用する化合物（Ｖ）は、２−アミノチアゾール、１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンなどにより例示し得る。化合物（Ｖ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法（例：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．１７７，Ｎｏ．１１，ｐａｇｅｓ ２６５１−２６５９（２００２）；及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ １９８（１９７９））により調製し得る。]
[0207] 本工程はまた、工程２で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0208] 得られる化合物（ＸＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0209] （工程１４）
本工程は、上記工程１３で得られた化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ４を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0210] ＰＧ４の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＸＸ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。]
[0211] 本工程はまた、工程３で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0212] 得られる化合物（ＸＸＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0213] （工程１５）
本工程は上記工程１４で得られた化合物（ＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0214] 本工程にて使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸又は２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸により例示し得る。化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により調製し得る。]
[0215] 本工程はまた、工程４で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0216] 得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0217] （工程１６）
本工程は、上記工程１５で得られた化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0218] ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。]
[0219] 例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルである化合物（ＸＸＩＩ）はギ酸溶媒中で脱保護することができる。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0220] 得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0221] （工程１７）
本工程は、上記工程１６で得られた化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ５を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0222] ＰＧ５の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ５がエチルである化合物（ＸＸＩＩＩ）は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などを用いて脱保護し得る。水酸化ナトリウムを脱保護反応に使用する場合、水酸化ナトリウムは化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、１ないし１００モル、好ましくは、１ないし１０モルの量で使用する。]
[0223] 反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0224] 得られる化合物（ＸＸＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0225] （工程１８）
本工程は上記工程１７で得られた化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＸＸＶ）（ここで、Ｒａ２及びＲａ２’は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（Ｉ−３）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0226] この反応において使用する化合物（ＸＸＶ）は、塩化アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミンなどにより例示し得る。化合物（ＸＸＶ）は市販品として入手し得るか又は既知の方法により調製し得る。]
[0227] 本工程にて使用する縮合反応は、化合物（ＸＸＩＶ）のカルボン酸又はその反応性誘導体、及び化合物（ＸＸＶ）を用いて実施し得る。化合物（ＸＸＩＶ）の「反応性誘導体」は、混合酸無水物、活性化エステル、活性化アミドなどである；それらは、文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），Ｖｏｌ．２１，４３）に記載された方法により入手し得る。具体的に、例えば、該縮合反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、又はクロロホルムなどの溶媒中、化合物（ＸＸＩＶ）及び化合物（ＸＸＶ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤と共に用いて実施することができる。この場合、化合物（ＸＸＶ）は、１モルの化合物（ＸＸＩＶ）に対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；また、縮合剤は、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0228] 得られる化合物（Ｉ−３）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。]
[0229] また、Ｒ１がＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ４及びＲａ４’は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）である場合には、関連の反応は上記工程１８で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0230] 本発明による一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記の定義と同じ意味を有する）により示される化合物の中で、式（Ｉ−４）：]
[0231] ]
[0232] （ここで、Ｒ１は１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは、上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）
で示される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。]
[0233] ]
[0234] （工程１９）
本工程は、上記工程１３で得られた化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ５を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0235] ＰＧ５の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ５がエチルである化合物（ＸＸ）は、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などを用いて脱保護し得る。]
[0236] 本工程はまた、工程１７で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0237] 得られる化合物（ＸＸＶＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0238] （工程２０）
本工程は上記工程１９で得られた化合物（ＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＸＸＶＩＩ）（ここで、ＰＧ６は存在しなくてもよいか、又は存在する場合には、その保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４及びＰＧ６は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0239] 本工程にて使用する化合物（ＸＸＶＩＩ）は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート、エトキシカルボニルヒドラジン、ベンジルオキシカルボニルヒドラジン、又はヒドラジンにより例示し得る。化合物（ＸＸＶＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。]
[0240] 本工程はまた、工程１８で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0241] 得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0242] （工程２１）
本工程は、上記工程２０で得られた化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ６は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ６を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＩＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0243] ＰＧ６の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ６がベンジルオキシカルボニルである化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、水酸化パラジウム／炭素などを用いて、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水素化することにより脱保護することができる。脱保護反応に水酸化パラジウム／炭素を使用する場合、水酸化パラジウム／炭素は、１モルの化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に対して、０．１ないし１０モル、好ましくは、０．１ないし５モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし溶媒の沸点である。反応圧力は一般に１ａｔｍないし１００ａｔｍである。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0244] 得られる化合物（ＸＸＩＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0245] （工程２２）
本工程は、上記工程２１で得られた化合物（ＸＸＩＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）のカルボヒドラジド基をその複素環基に変換し、それによって化合物（ＸＸＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0246] 本工程にて使用する反応では当業者周知の方法を使用する。本反応は文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３）Ｖｏｌ．３６，Ｐａｇｅ １０９０に記載された方法に従って実施し得る。本工程にて使用する反応において、具体的には、例えば、化合物（ＸＸＸ）は化合物（ＸＸＩＸ）と１，１’−カルボニルジイミダゾールとを、必要に応じて、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ−メチル−２−ピロリジノンなどの溶媒の存在下で反応させることにより合成することができる。この場合、１，１’−カルボニルジイミダゾールは、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；必要に応じて、塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１時間ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0247] 得られる化合物（ＸＸＸ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0248] （工程２３）
本工程は、上記工程２２で得られた化合物（ＸＸＸ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ４を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0249] ＰＧ４の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物（ＸＸＸ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中で脱保護することができる。]
[0250] 本工程はまた、工程３で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0251] 得られる化合物（ＸＸＸＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0252] （工程２４）
本工程は上記工程２３で得られた化合物（ＸＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２は上記の定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及び化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ２は塩化物又はヒドロキシなどの脱離基を表わし、Ｒ２及びＲ３は上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を縮合反応に付し、それによって化合物（ＸＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0253] 本工程にて使用する化合物（ＶＩＩＩ）は、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル又は塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニルにより例示し得る。該化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手し得るか、又は既知の方法により製造し得る。]
[0254] 本工程はまた、工程４で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0255] 得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0256] 化合物（ＸＸＸＩＩ）に関して脱保護の必要のない場合には、化合物（ＸＶ）それ自体が、工程２５及びその後の工程を実施することなく、本発明による化合物となる。]
[0257] （工程２５）
本工程は、上記工程２４で得られた化合物（ＸＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ２を脱保護し、それによって化合物（Ｉ−４）（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0258] ＰＧ２の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチルである化合物（ＸＸＸＩＩ）は、ギ酸の溶媒中で脱保護することができる。]
[0259] 本工程はまた、工程１６で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0260] 得られる化合物（Ｉ−４）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付す。]
[0261] 化合物（ＸＸ−１）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し；Ｘ２はＣＸ２ａであり；また、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）は、例えば、以下の方法により製造することができる：]
[0262] ]
[0263] （工程２６）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ７はベンジルなどの保護基であり；ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）の保護基ＰＧ７を脱保護し、それによって化合物（ＸＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0264] 化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、（４−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）メタノールなどを用い、工程１１ないし１３のステップと同じ方法で入手し得る。]
[0265] ＰＧ７の脱保護反応のために、該方法は保護基のタイプ又は化合物の安定性によって変り得るが、文献［参照：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）］に記載された方法、又はそれと等価の方法が実施可能である。例えば、ＰＧ７がベンジルオキシカルボニルである化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、水酸化パラジウム／炭素などを用い、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、水素化することにより脱保護することができる。]
[0266] 本工程はまた、工程２１で使用した方法と同じ方法により、又はその等価の方法により、又は当該方法と一般に使用される方法との組合せにより実施することもできる。]
[0267] 得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0268] （工程２７）
本工程は、前記工程２６にて得られた化合物（ＸＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）のヒドロキシ基を、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基に変換し、それによって化合物（ＸＸＸＶ）（ここで、ＬＧ７は脱離基であり、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0269] 本工程に使用する反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用する反応においては、具体的には、例えば、ＬＧ７がトリフルオロメチルスルホニルオキシである化合物（ＸＸＸＶ）は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩＶ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより入手し得る。この場合、トリフルオロメタンスルホン酸無水物は、１モルの化合物（ＸＸＸＩＶ）に対して、１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モルの量で使用する；塩基は、１ないし２０モル、好ましくは、１ないし６モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には０℃ないし室温である。また、該反応は一般に１０分ないし２時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0270] 得られる化合物（ＸＸＸＶ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0271] （工程２８）
本工程は、上記工程２７にて得られた化合物（ＸＸＸＶ）（ここで、ＬＧ７、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）及びホウ酸をカップリング反応に付し、それによって化合物（ＸＸ−１）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ４、及びＰＧ５は上記定義と同じ意味を有し、Ｘ１、Ｘ２ａ、Ｘ３、及びＷは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0272] 本工程に使用するカップリング反応では、当業者周知の方法を使用する。本工程に使用するカップリング反応においては、具体的には、例えば、合成は化合物（ＸＸＸＶ）とフェニルホウ酸などのホウ酸とを、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はトルエンなどの溶媒中、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、及び炭酸セシウム又はリン酸カリウムなどの塩基を用いて反応させることにより実施することができる。本反応においては、１モルの化合物（ＸＸＸＶ）に対して、フェニルホウ酸を０．５ないし３モル、好ましくは、１モル使用する；パラジウム触媒は、０．００１ないし１モル、好ましくは、０．０５ないし０．５モル使用する；また、塩基は１ないし１０モル、好ましくは、１ないし３モル使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に応じて、当業者が適切に選択し得るが、一般的には５０℃ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１ないし２４時間で完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0273] 得られる化合物（ＸＸ−１）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0274] 化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ８は上記定義と同じ意味を有し、Ｒ３及びＲｘは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）は、例えば、以下の方法により製造することができる：]
[0275] ]
[0276] （工程２９）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ８はメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基である）及び化合物（ＸＸＸＶＩＩ）（ここで、Ｒ３及びＲｘは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を還元的縮合に付し、それによって化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ８は上記の定義と同じ意味を有し、Ｒ３及びＲｘは上記式（Ｉ）に関しての記号と同じ意味を有する）を製造する方法である。]
[0277] 本工程にて使用する化合物（ＸＸＸＶＩ）は、イソニペコチン酸エチルなどにより例示し得る。化合物（ＸＸＸＶＩ）は市販品として入手し得る。]
[0278] 本工程にて使用する化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンなどにより例示し得る。化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は市販品として入手し得る。]
[0279] 本工程にて使用する還元的縮合では、当業者周知の方法を使用する。還元的縮合は、例えば、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９０），Ｖｏｌ．３１，５５４７）記載の方法に従って、実施し得る。本工程にて使用する還元的縮合では、具体的には、例えば、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は化合物（ＸＸＸＶＩ）と化合物（ＸＸＸＶＩＩ）とを、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基及び塩化チタン（ＩＶ）などのルイス酸と共に反応させて化合物（ＸＸＸＶＩ）のシッフ塩基を生成させ、次いでこのものにメタノールなどの溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を加えることにより合成することができる。本反応においては、１モルの化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は１ないし１０モル、好ましくは１ないし３モルの量で使用する；塩基は１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルの量で使用する；ルイス酸は０．５ないし５モル、好ましくは０．５ないし２．５モルの量で使用する；また、還元剤は１ないし１００モル、好ましくは３ないし１０モルの量で使用する。反応温度は使用する原料化合物又は反応溶媒に従って、当業者が適切に選択し得るが、一般的には室温ないし反応に使用する溶媒の沸点である。また、該反応は一般に１ないし４８時間以内に完結するが、反応時間は適宜、延長又は短縮することができる。]
[0280] 得られる化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、既知の分離・精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、若しくはクロマトグラフィーなどによって単離及び精製に付すか、又は単離・精製せずに次工程に付してもよい。]
[0281] 次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物のオーロラＡ及びＢ阻害作用について以下説明する。]

权利要求:

請求項1
一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい複素環基であり；（ここで、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよく；Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）；Ｒ２は、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＲｘであり（ここで、Ｒｘは、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｘ１、ＣＯＯＲｘ２、ＣＯＮＲｘ３Ｒｘ３’、ＳＯ２Ｒｘ４、又はＳＯ２ＮＲｘ５Ｒｘ５’であり；また、Ｒｘ１、Ｒｘ２及びＲｘ４は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；また、Ｒｘ３、Ｒｘ３’、Ｒｘ５、及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｒｘ３及びＲｘ３’、及びＲｘ５及びＲｘ５’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成してもよい。）；Ｒ３は置換されていてもよいフェニルであり；Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ１ａは置換されていてもよい低級アルキルである。）；Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ２ａは低級アルキルであるか；又は、Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されている低級アルキルであるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルホニル；及び置換されていてもよいフェニルである。）；又は、Ｘ２ａは、ＣＯＯＲｘ１０、ＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＣＯＲｘ１０、ＮＨＣＯＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＨＳＯ２ＮＲｘ２０Ｒｘ３０、ＮＲｘ４０Ｒｘ５０、又はＣＨ２ＮＲｘ４０Ｒｘ５０であるか（ここで、Ｒｘ１０は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルであり；Ｒｘ２０及びＲｘ３０は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルであるか；あるいはＲｘ２０及びＲｘ３０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員若しくは６員の脂肪族複素環基を形成し；また、Ｒｘ４０及びＲｘ５０は、同一又は異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキルである。）：又は、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、脂肪族複素環基の同一の炭素原子に結合する２個の水素原子はオキソにより置換されていてもよく、また該脂肪族へテロ環状環を形成する隣接する２個の炭素原子は二重結合を形成してもよい。）；又は該脂肪族複素環基で置換された低級アルキルであるか；又は、Ｘ２ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個の原子を有し、かつ、置換されていてもよい、５員ないし６員の芳香族複素環基；又は該芳香族複素環基で置換された低級アルキルである。）；Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３ａ、又はＮであり（ここで、Ｘ３ａは置換されていてもよい低級アルキルであるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３に含まれる窒素の数は０又は１個である。）；Ｗは以下の基：（式中、Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ、又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキル、３ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい１ないし２個の炭素原子を有する低級アルキルである。）；Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；そして、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３の２個が同時にＯ及びＳであることはない。）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項2
Ｘ３がＣＨである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項3
Ｒ１が、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５”、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’（ここで：Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキルであり；Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５”、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２、及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルであるが、ただし、Ｒａ２及びＲａ２’；Ｒａ５’及びＲａ５”；Ｒａ７及びＲａ７’；及びＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい、５員若しくは６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、及びヒドロキシメチルであり；Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０、及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキルである。）であるか；又は、Ｒ１が＜置換基群Ｍ＞から選択される１個以上の同一若しくは異なる置換基により置換されていてもよい低級アルキル（ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、アミノスルホニル、イミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、及びカルボキシルである。）であるか；又は、Ｒ１が以下から選択される複素環基（ここで、Ｙ１及びＹ２は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は置換されていてもよい低級アルキルである。）である、請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項4
Ｗが以下から選択される請求項３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項5
Ｒ３が、２位及び３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基により置換されているフェニルであるか、又は２位若しくは３位がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項6
＜置換基群Ｌ１＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、及び低級アルコキシであり；また＜置換基群Ｍ＞が、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、及びカルボキシルである、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項7
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは置換されていてもよいフェニルである）であるか；又は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであるか；又は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは低級アルキルである）である、請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項8
Ｒ１が、水素原子、ＯＨ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、又はＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ４、及びＲａ４’は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキルである）であるか；又はＲ１が以下の：であり；Ｒ２が、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨＣＦ３である、請求項７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項9
Ｗが以下：（式中、Ｗ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、又は１ないし３個のフッ素原子により置換されていてもよいメチルである）から選択される、請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項10
Ｘ１及びＸ２が共にＣＨであり；Ｗが以下：のいずれか一つである、請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項11
（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
請求項12
有効成分として請求項１に記載の化合物少なくとも１種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
請求項13
有効成分として請求項１に記載の化合物少なくとも１種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなるオーロラＡ選択的阻害剤。
請求項14
有効成分として請求項１に記載の化合物少なくとも１種を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる抗がん剤。
請求項15
癌の治療において、同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つのの別個の製剤：（ｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、請求項１記載の化合物を含有してなる製剤；及び（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤からなる群より選択される１種の抗がん剤、又はその薬学的に許容される塩を含有してなる製剤；（ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり；抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド・ジソディウムであり；抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり；植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり；抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり；抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり；抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、及びエルロチニブであり；モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブであり；インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１であり；生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり；そして他の抗がん性剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ・オクタソディウム、デニリューキン・ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、アルセニックトリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリンである。）：からなる組み合わせ製剤。
請求項16
２つの別個の製剤の一方又は両方が、経口用製剤である、請求項１５に記載の組み合わせ製剤。
請求項17
薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤（ここで、各抗がん剤の定義は請求項１５における定義と同じである）からなる群より選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含有してなる少なくとも１種の製剤をさらに組合わせた、請求項１５に記載の組み合わせ製剤。
請求項18
当該組み合わせ製剤において、（ｉ）一方が、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを含有してなる製剤であり；（ｉｉ）他方が、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、パクリタキセル又はドセタキセルを含有してなる製剤である；請求項１５に記載の組み合わせ製剤。
請求項19
薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩；及び抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及び他の抗がん性剤（ただし、各抗がん剤の定義は請求項１５における定義と同じである）からなる群より選択される抗がん剤又はその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。
請求項20
請求項１に記載の化合物が、以下：（ａ）１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；（ｂ）５−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｃ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｄ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；（ｅ）５−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−４−（（４−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又は（ｆ）５−（４−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであり；そして抗がん剤がパクリタキセル又はドセタキセルである請求項１９に記載の医薬組成物。